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马兰院士:“破译”人类大脑的复杂密码

来源:上观新闻、新华网 作者:彭德倩

2020/6/8 16:04:47

  马兰,中国科学院院士,我会常务理事、复旦大学分会会长,复旦大学脑科学研究院院长,医学神经生物学国家重点实验室主任、教育部脑科学前沿科学中心首席科学家,全国人大代表。1990年获美国北卡罗来纳大学博士学位,1991-1995年先后在美国北卡罗来纳大学和拜耳公司从事博士后研究工作,1995年12月起任上海医科大学/复旦大学上海医学院教授至今。2019年11月,当选为中国科学院院士。

  “我从出国那天起,就是想着要回来的。我学完了,觉得有能力报效国家的时候就回来了。我觉得国家发展非常快,在这个时候作为一个中国人,应该回来建设,而不是在外面待着。为了适应国家重点实验室研究方向的要求,所以我改了一个研究方向,服从国家和学校的需要。做自然科学就是探索一个真理,只要你用心做,就能做好的。”

  2019年11月新晋中国科学院院士、复旦大学上海医学院教授马兰曾经这样说。

  1982年1月,她毕业于沈阳药学院(现沈阳药科大学)药学系,1984年12月获得中国医科大学硕士学位,1990年12月获得美国北卡罗来纳大学教堂山分校博士学位,1991-1995年先后在美国北卡罗来纳大学和拜耳公司从事博士后研究工作。

  1995年12月,怀抱着报效祖国的心愿,马兰放弃了美国永久居留权回国,作为学成归来的杰出人才被引进复旦大学上海医学院。马兰教授回国后,载誉无数,但她仍然十分谦虚,不骄不躁,以渊博的知识、严谨的学风和刻苦的钻研精神来做研究和带领学生。

  科研突破最终要造福于人

  马兰是1977年恢复高考后入学的第一批大学生,下过乡,出过国。她回国任教的二十余年,专门聚焦研究脑疾病机制和药物靶点。她认为,科研突破最终要造福于人。“加强对脑疾病的研究,拓展脑疾病的防治新手段,是国家和老百姓的需求,是科学家的责任。”

  近年来,马兰带领的复旦大学脑科学研究院团队执着于“破译”人类脑疾病的复杂密码。复旦大学在脑科学和脑疾病的转化医学研究方面取得一系列突破:揭示了灵长类大脑皮层抑制性中间神经元的起源,电突触在大脑皮层神经环路发育中的重要作用;发现毒品成瘾的跨代遗传现象、揭示激活β-抑制因子信号转导通路促进毒品成瘾记忆的消退;在临床治疗上,应用脑功能重塑理论,通过对偏瘫病人进行神经移位手术,成功建立健侧大脑半球与瘫痪上肢的神经连接,恢复瘫痪上肢功能等。

  对于创新研究,马兰有一套自己的看法。她认为加快实施脑科学研究相关重大项目,释放科学家的创新活力要从创新管理理念开始。“有悖于激励创新的陈规旧章,要抓紧修改废止;有碍于释放创新活力的繁文缛节,要下决心砍掉。”她建议:“要创新管理理念,重视和发挥战略科学家和领域科学家的作用,尽快明确和建立国家重大项目的立项和实施机制,制定相应工作程序,推动科学立项和实施工作的有序进行,提高科学性和工作效率。”

  关于“记忆”研究的记忆

  记得三年前,解放日报·上观新闻记者采访马兰教授时,她的团队正在攻关的课题与“记忆”有关:人类的记忆到底存储在哪里?当你开始记忆时,哪些神经细胞正在活动?若能准确定位这些存储特定记忆的细胞,并选择性地操控这些神经细胞的活动,是否可以操纵记忆,将其抹去或修改?这些课题不仅有重要的理论意义,对开发新的途径消除药物成瘾的严重后果也将有指导作用。与马兰教授交流,她娓娓道来间,对脑科学研究的深度思考和长远目光令人印象深刻。

  2019年11月12日,马兰教授相关成果之一在《自然·神经科学》(Nature Neuroscience)上在线发表——记忆痕迹假说和近年来对恐惧记忆的研究提示,在记忆形成过程中只有一部分神经元被激活并发生了持续的物理和/或化学改变,在记忆被提取时,这些细胞会再次激活,这些神经元被称为“记忆痕迹神经元”。那么痕迹细胞是如何存储记忆的?成瘾记忆是否也是由特定的痕迹细胞所存储?选择性地去除成瘾记忆的痕迹细胞是否可以选择性地消除成瘾记忆?

  马兰研究团队采用即早基因c-fos驱动的细胞标记和小鼠条件位置偏爱模型,特异性地标记了可卡因相关记忆的痕迹神经元。团队采用光遗传学和化学遗传学手段,选择性地操控痕迹神经元及其神经投射的活性,同时观察对记忆的影响。研究发现,海马vCA1和伏隔核中央核脑区的记忆痕迹神经元被抑制后,可卡因奖赏相关记忆便不能被提取,可卡因奖赏记忆的提取依赖于海马痕vCA1迹神经元与伏隔核多巴胺D1受体阳性记忆痕迹元突触联系选择性增强,而去除同脑区的对照神经元不影响可卡因奖赏相关记忆,说明痕迹神经元特异性地存储可卡因记忆。

  这一研究证明海马vCA1的痕迹神经元存储了与可卡因奖赏相关的环境记忆,伏隔核痕迹神经元不仅存储了奖赏信息,而且还存储了环境信息。这一研究揭示海马vCA1至伏隔核中央核的记忆痕迹神经元环路及其突触联系的增强介导了可卡因奖赏记忆的存储和提取,并首次发现伏隔核神经元也能储存环境信息、通过选择性干预该痕迹神经元环路的突触联系能特异性擦除药物奖赏记忆。

  探索神经单元与社会行为的关系

  2017年,国际SCI神经科学期刊《Cerebral Cortex》在线发表了复旦大学脑科学研究院、基础医学院药理研究中心马兰教授和王菲菲副教授合作的一篇研究论文,研究揭示了g蛋白偶联受体激酶5(GRK5)在调控大脑皮层功能和社会行为中起重要作用。

  社会行为包括社会交往和社会识别等,社会行为对个体的情绪调节,生存和繁衍等进程具有重要意义。社会行为障碍是许多神经系统疾病,如孤独症的主要病理特征。但大脑究竟是如何掌控社会行为的呢?

  大脑的前额叶皮层是调控社会行为的主要脑区,研究团队发现,在前额叶皮层特异性敲除GRK5基因后,小鼠的社会交往及对陌生小鼠的识别能力受损,但是对物体的识别能力不受影响,提示GRK5是参与社会行为的关键分子。经深入研究,GRK5 缺失能增强蛋白质合成的关键信号分子mTOR与Raptor的结合,引起mTOR-pS6信号通路过度激活,导致前额叶皮层的神经元结构可塑性改变和兴奋性突触传递的损伤。在前额叶皮层补充GRK5或用雷帕霉素等药物抑制mTORC1的信号转导,改善GRK5敲除小鼠前额叶皮层受损的突触传递和社会行为障碍。该研究揭示了GRK5通过维持mTORC1信号转导调控前额叶皮质神经可塑性,进而调节社会行为的功能及机制。

  心系国家脑科学计划

  早在100多年前,著名的西班牙科学家、神经系统研究的先驱者圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔曾经说过,“只要大脑的奥秘尚未大白于天下,宇宙将仍是一个谜”。如今,正逢脑研究领域“第二次浪潮”。

  此前,美国国会曾把上世纪最后十年定名为“脑的十年”,并规划出58个大的研究课题。以此为发端,各国都相继加强了对脑的研究。2013年以来,欧美科研强国又纷纷吹响了探索大脑奥秘的号角。2013年4月2日,美国总统奥巴马向全球公布了“推进创新神经技术脑研究计划”。欧盟、日本随即予以响应,欧洲推出了超过15个欧盟国家参与、为期10年的“人类脑计划”,而日本则启动了日本脑计划。此次美欧在这一领域的全新计划,正是多年探索基础上的又一次发力。前者意图通过先进技术更深入了解人脑功能单元的连接组成及其动力学变化,后者则偏重在采集大量数据的基础上,向“人工模拟大脑功能系统”进发。

  如何站上这“第二次浪潮”的潮头?通过传统的神经生物学与计算机、数学、信息等学科间交叉和互动迸发出更多思维火花,是脑科学领域中全球面临的难点。

  据了解,在全球人脑研究、人工智能竞争激烈的大背景下,中国脑计划已经过5年深度讨论。上海将“脑科学与人工智能”列入《关于加快建设具有全球影响力的科技创新中心的意见》中,居22个重大战略方向中8个基础工程之首,体现了脑科学研究的重要性。

  作为全国人大代表,马兰参加全国两会时,曾多次阐述脑科学研究的重要性,提出设立脑计划的建议,她常用四个字“迫不及待”。虽然现代科学研究解释了大脑许多的奥秘,但总体而言,大脑依然是隐藏着大量奥秘的“黑箱子”,而脑科学则被称为人类理解自然现象和人类本身的终极疆域。另一方面,从医学角度来看,认识脑的发育形成和工作原理对于维护脑健康,治疗众多复杂的大脑疾病具有关键的意义。

  在她看来,由于长期进化的推动,人脑工作原理有其显著的特点和优势,借鉴这些特殊的工作原理,科学家们正在设计出精巧的、具有强大学习和运算能力的机器,或计算机算法。脑科学研究成果将促进人工智能等技术的研发,这一领域的研究突破将引领新一轮科技革命,使经济社会发展呈现崭新的局面。